RAB35 はマウスの海馬の発達に必要であり、神経細胞の分布を調節することによって機能します。

Communications Biology volume 6、記事番号: 440 (2023) この記事を引用

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RAB35 は、エンドサイトーシスのリサイクリング、細胞骨格の再構成、および細胞質分裂を制御する多機能の低分子 GTPase です。 しかし、哺乳類の発生におけるその生理学的機能は依然として不明です。 今回、我々はRab35ノックアウトマウスを作製し、RAB35が初期胚形成に必須であることを発見した。 興味深いことに、脳特異的Rab35ノックアウトマウスは、大脳皮質形成の欠陥は明らかではなかったが、錐体ニューロンの分布障害により海馬の積層に重篤な欠陥を示した。 さらに、Rab35 ノックアウトマウスは、空間記憶および不安関連行動の欠陥を示しました。 定量的プロテオミクスにより、RAB35 の欠失が、エンドサイトーシス輸送に関連する他の RAB タンパク質や、コンタクチン-2 などの一部の神経細胞接着分子のレベルに大きな影響を与えることが示されました。 まとめると、我々の発見は、RAB35が細胞接着分子の発現を調節することにより、発達中の海馬における正確な神経分布に必要であり、それによって空間記憶に影響を与えることを明らかにした。

RAB タンパク質は、真核細胞の細胞内膜輸送を調節する低分子 GTPase の最大のファミリーを形成します 1。 特に、RAB35 は後生動物において高度に保存された RAB タンパク質であり、リサイクルエンドソームおよび細胞膜に局在しています。 RAB35 はもともと、HeLa 細胞の細胞質分裂に必要なエンドサイトーシスのリサイクリングの調節因子として発見されました 2,3。 Caenorhabditis elegans では、RAB35 は、卵母細胞の成長と細胞死に不可欠な卵黄受容体のエンドサイトーシスのリサイクルを制御します 4,5,6。 ショウジョウバエ RAB35 は、アクチンのバンドリング、食作用、神経伝達物質の放出、および精子形成において機能します7、8、9、10。 哺乳類では、RAB35 はリサイクル経路における主な役割に加えて、エンドソームからゴルジへの逆行性輸送、食作用、エキソソーム分泌、オートファジーなどのいくつかの膜輸送経路を制御します 8、11、12、13。 哺乳類の RAB35 は、多くの種類の培養細胞や初代細胞において、細胞質分裂、免疫学的シナプス形成、筋芽細胞融合、繊毛の長さ、細胞遊走などの動的な膜変化に関連する複数の細胞プロセスでも役割を果たしています 2,14,15,16。 17、18。 さらに、ショウジョウバエおよび神経細胞株における以前の研究では、神経突起伸長、軸索伸長、エキソソーム分泌、神経伝達物質放出、希突起膠細胞分化、シナプス小胞代謝回転など、神経系における RAB35 のいくつかの機能が報告されています9、11、19、20、21。 22. 実際、RAB35 とパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患との関連性が最近明らかになりました 23,24。 最近、RAB35 は細胞増殖を促進する発がん性 RAB としても同定されました 25。 しかし、哺乳類の発生における RAB35 の生理学的重要性は依然としてほとんど知られていません。

哺乳類の脳の形成は、ニューロンの生成、分化、移動、成熟を含む高度に組織化されたプロセスです。 ニューロンの移動は、ニューロンの適切な位置を確保し、多層構造、特に大脳皮質と海馬を組織化するために不可欠なプロセスです26。 このプロセスの障害は神経ネットワークと脳の構造に悪影響を及ぼし、滑脳症、てんかん、統合失調症などのいくつかの神経障害を引き起こします27、28、29。 積層構造の形成に関連する分子機構は、主に大脳皮質で研究されてきました。 子宮内エレクトロポレーションに基づくノックダウン実験により、RAB5、RAB7、RAB11、RAB18、RAB2​​3 などのエンドサイトーシスに関連する RAB タンパク質が、エンドサイトーシスの異なる段階で N-カドヘリンの輸送を制御することによりマウスの皮質ニューロンの移動を調節することが明らかになりました 30。 31、32。 海馬の形成プロセスは類似していると考えられていますが、RABタンパク質の役割を含むその発生メカニズムはあまりよく理解されていません。